Non si conosce l'origine della Chiesa, nè l'epoca a cui risale la primitiva costruzione..

La prima notizia scritta. nell'ambito diocesano oggi disponibile risale alla visita pastorale compiuta dall'arciprete Tullio Mancinelli Vicario episcopale a nome del vescovo Mons. Egidio Valentini nel 1566 della diocesi di Nepi e Sutri. Si nomina la confraternita della SS Croce e soltanto nel 1658, nella visita pastorale di Mons Marcello Anania si parla di Oratorio della Società o Confraternita di S. Croce Nel 1670, dal Card. Giulio Spinola, nei pressi della Nuova Porta Romana, vi fu trasferito l'ospedale di S. Lucia V.M., che era fuori della mura cittadine. e in seguito nel 1672, furono utilizzate le sepolture di questa chiesa o Oratorio per le persone che morivano nel nuovo ospedale vicino.

Nonostante queste tardive e saltuarie notizie questa Chiesa o Oratorio ha origini più antiche e non è da escludere che abbia fatto parte delle adiacenze della cattedrale che verso questa zona aveva fabbricati vari e adiverse mansioni adibiti, compresa quella ospedaliera, prima che fosse aperta Porta Romana, porta di ingresso con arco non piu esistente dal 1963 perche abbattuta per sirtemare la nuova strada per Roma, la discesa che va alla Cassia. Tra l'altro lo starebbe a dimostrare anche lo stesso titolo di S. Croce, titolo molto antico, che si riallaccia in qualche modo all 'Oriente e in particolare alle crociate.

Quello che invece risulta chiaro in seguito è l'abbinamento tra l'oratorio di S croce e il nuovo ospedale dei poveri tanto che con il tempo perse l'antico titolo di S. Lucia e prese quello di Santa Croce fino a quando esso fu di nuovo trasferito negli antichi locali vicini a Porta Veccia ora Biblioteca Comunale e Museo del Patrimonium. Negli ultimi anni dell'ottocento Santa Croce fu abbandonata e divenne quasi cadente. Ne fu curato il restauro negli ultimi anni dell'800 dai vescovi Anselmo Basilici (1818-1840), Mons Giovan Battista Paolucci (1876-1878) e Mons. Giuseppe M. Costantini (1878-1892) il quale lo riapri al culto nel 1886.

Erano presenti, un tempo, un altare a destra "Circoncisione di Gesù" ed un altare a sinistra di sconosciuta attribuzione L'interno della chiesa restaurata nel 1990, ha il pavimento in cotto, il soffitto in travi e capriate in legno, l'altare Maggiore (unico) è dedicato all'esaltazione della Santa Croce. "